Ratones JEDI y tecnología PADME

Se han presentado públicamente los resultados de un estudio sobre los mecanismos de defensa que presentan algunas células tumorales para sobrevivir al sistema inmune y a la inmunoterapia en el tratamiento contra el cáncer.

El estudio lo ha realizado un equipo encabezado por la investigadora Pilar Baldominos, quien actualmente se encuentra realizando sus estudios de doctorado por la Universidad Politécnica de Valencia (UPV) en el Instituto Oncológico Dana-Farber de la Universidad Harvard en Estados Unidos.

Los resultados del estudio se han obtenido gracias a la tecnología pionera PADMEseq, desarrollada por Baldominos durante su doctorado con una beca de Fundación “la Caixa”.

Inspiración de La Guerra de las Galaxias

PADMEseq (Photoconversion of Areas to Determine Micro Environments) es una técnica que se combina con el uso de ratones JEDI (Just eGFP Death Inducer), desarrollados en el mismo laboratorio del Instituto Oncológico Dana-Farber, dirigido por la también española Judith Agudo Cantero. Tanto PADME como JEDI son nombres inspirados en la saga de “La guerra de las galaxias”. “En nuestro laboratorio, el cáncer es el lado oscuro y la ciencia es la fuerza”, asegura Baldominos, haciendo referencia a una parte muy importante del argumento de la popular saga concebida por el cineasta George Lucas. Combinando PADME y JEDI, se consigue marcar bajo el microscopio las regiones donde se encuentran las células que el sistema inmune no es capaz de matar para compararlas con otras regiones tumorales.

“Hemos identificado una población de células en los tumores que son capaces de resistir a la inmunoterapia y que en principio parecen “dormidas” pero que tienen capacidad de generar un nuevo tumor. Gracias a nuestra técnica, sabemos que estas células resistentes están agrupadas en una especie de vecindarios hostiles y prácticamente impenetrables para las células del sistema inmune, que son las que en principio deberían matarlas. De hecho, las pocas que consiguen entrar son superdisfuncionales y juegan más a favor del tumor que en su contra”, explica Baldominos.

Así, en su trabajo el equipo del Instituto Oncológico Dana-Farber demuestra que dentro de un tumor hay pequeñas regiones en las que viven células tumorales con características muy concretas. Estas células se caracterizan por apenas dividirse y generar a su alrededor un ambiente hostil para el sistema inmune, lo que hace que, a pesar de los esfuerzos por revitalizarlo, la terapia siga fracasando y sobrevivan a ella.

Pilar Baldominos (en primera fila, en el centro) con colegas. (Foto: Dana-Farber Cancer Institute)

El ratón JEDI, clave

“Estudiar las células que el sistema inmune intenta matar pero no puede, es muy complejo, ya que necesitamos saber cuál es la diana que nuestros linfocitos están buscando y comprobar que las células tumorales que sobreviven la siguen teniendo y no la han perdido (algo que se conoce como immunoediting). El ratón Jedi (Just eGFP Death Inducer) nos ha permitido observar este fenómeno por primera vez, ya que sus linfocitos están modificados para reconocer una proteína verde fluorescente que podemos introducir en las células tumorales. Este modelo no solo nos permite que la interacción entre linfocito y célula tumoral sea totalmente controlada por nosotros, sino que además podremos aislar de manera inequívoca las células que siguen teniéndola y a pesar de ello no han sido eliminadas por el sistema inmune”, explica Baldominos.

Una vez identificados estos microvecindarios tumorales que provocan la resistencia a la terapia, el siguiente paso del equipo de investigadoras e investigadores fue estudiar qué células se encuentran en ellos y su estado (las células del sistema inmune pueden actuar a favor o en contra del tumor). Y es para ello para lo que desarrollaron la tecnología PADMEseq.

“Usando un ratón cuyas células son capaces de cambiar de color verde fluorescente a rojo es como podemos marcar bajo el microscopio las regiones donde se encuentran estas células que el sistema inmune no es capaz de matar y compararlas con otras regiones tumorales. De esta forma podemos conseguir una resolución superprecisa. Todo esto nos ha desvelado que las microrregiones de resistencia tienen una menor densidad de células del sistema inmune y las que entran tienen un carácter protumoral, lo que imposibilita la correcta activación del sistema inmune y explica la resistencia a la terapia”, añade Baldominos.

Estos descubrimientos podrían ayudar a seleccionar con más fiabilidad qué pacientes responderán mejor a la inmunoterapia y sirven para seguir mejorando las terapias actuales. “Entender quiénes son los vecinos de estas células nos ayuda a saber por qué la terapia fracasa y abre nuevas vías a estudiar como poder revertirlo”, concluye Baldominos.

Sobre la inmunoterapia

La inmunoterapia consiste en revitalizar al sistema inmune para que ataque y elimine a un tumor. Este tratamiento supuso una revolución para ciertos tumores y fue nombrada el descubrimiento del año por la revista Science en 2013 y galardonado con el premio Nobel de medicina en 2018. Recientemente, ha sido aprobada como primera línea de tratamiento en tumores de mama triple negativos aumentando la esperanza de vida. Sin embargo, solo un 20% de las pacientes responden al tratamiento de manera permanente.

En su estudio, Baldominos y sus colegas han investigado cómo son y cómo se comportan las células cancerosas que son capaces de resistir el ataque del sistema inmune. Este sería el primer paso para poder entender por qué la inmunoterapia puede fracasar en algunos pacientes y poder así buscar alternativas capaces de lograr mejores resultados.

El estudio se titula “Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”. Y se ha publicado en la revista académica Cell. (Fuente: UPV)