Una comida de fin de año, una actividad para fomentar el compañerismo, o, en este caso, una propuesta de café en una cafetería. Muchas veces, las colaboraciones más inusuales entre distintos campos de la ciencia se forjan fuera de los laboratorios.
Saliendo de las paredes blancas para hablar con investigadores de otros campos en ambientes distendidos puede dejar volar la imaginación y la creatividad, dos cualidades necesarias para que los engranajes de la ciencia sigan girando.
Por ello, el investigador Albert A. Antolin, especializado en cáncer, se encontraba en una cafetería para hablar sobre Párkinson, una campo de estudio desconocido para él.
En el laboratorio de Albert, liderado por Miguel Ángel G. Pujana, así como el laboratorio de Álvaro Aytés, habían pasado los últimos meses observando cómo el cuerpo humano metaboliza un medicamento anticancerígeno denominado Rucaparib. Este medicamento, en su uso habitual, impide que las células cancerígenas puedan reparar su ADN cuando se dividen y, por tanto, cometen errores fatales en su libro de instrucciones celular hasta que mueren.
Normalmente este medicamento se emplea en algunos tratamientos contra el cánceres del sistema reproductor femenino, de mama, o de próstata. Pero claro, una vez hace su efecto, el cuerpo trata de deshacerse de él, y para ello ha de metabolizarlo, o dicho de otro modo, transformarlo en otras sustancias.
Ya ha funcionado el medicamento, ¿ahora qué?
En la actualidad existen pocos estudios acerca del efecto que tienen en el organismo los productos del metabolismo de muchos fármacos. Es decir, se estudia el efecto que tiene el fármaco en el organismo, pero no lo que ocurre cuando el cuerpo lo procesa para expulsarlo. Estos productos, denominados metabolitos, también pueden tener efectos, algunos beneficiosos, otros perjudiciales o, como en este caso, algo completamente sorprendente.
Los medicamentos se pueden mezclar con varios solventes para probar su eficacia
Estudiar el proceso no es sencillo y normalmente se empieza con técnicas computacionales y mucha fuerza bruta. Para ello, ha de introducirse en el ordenador la información de la molécula de estudio y tras tener toda la información, se compara con las enormes bases de datos de las enzimas y proteínas que produce el cuerpo.
De este modo, los investigadores pueden hacerse una idea de con qué va a interaccionar. Sin embargo, las máquinas siguen teniendo muchas limitaciones y tras la fuerza bruta digital se necesita la fuerza bruta humana. Para comprender al detalle qué interacciones ocurren hay que salir del ordenador, enfundarse los guantes del laboratorio y probar las moléculas más interesantes.
En su caso, estaban tratando de comprender las posibles acciones del metabolito del Rucaparib llamado M324 en distintas moléculas del organismo. Primero, Huabin Hu, el autor principal del artículo, realizó la parte computacional, con lo que pudo predecir con precisión las moléculas con las que interaccionaba el metabolito.
Pero ahora tocaba la parte experimental, por lo que necesitaban tener grandes cantidades de M324. Al hacer unas llamadas, en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña, Carme Serra, del laboratorio de Amadeu Llebaria, se ofreció a sintetizar la molécula y, tras conseguirlo, comenzaron las pruebas con más de 300 moléculas distintas. De este modo, los laboratorios del IDIBELL y el ICO obtuvieron una enorme cantidad de información sobre M324, pero un resultado destacaba sobre los demás.
Una sorpresa y una nueva enfermedad
Mientras probaban las distintas moléculas encontraron que el metabolito inhibe fuertemente una quinasa denominada PLK2. Esta molécula tiene algo de repercusión en ciertos tipos de cáncer, aunque no su efecto concreto no está muy estudiado. Ahora bien, al buscar PLK2 en las fuentes bibliográficas, el resultado que más aparece es siempre el mismo: Párkinson.
PLK2 es una quinasa, por lo que su función es añadir grupos fosfato a distintas moléculas del cuerpo. El fosfato las activa o las desactiva, dependiendo de cada molécula y, de esta forma, se regulan muchos de los procesos que ocurren en el interior celular.
Sin embargo, en el caso del Párkinson, esta quinasa se encarga de hiperfosforilar una proteína cerebral denominada α-sinucleína. La hiperfosforilación de α-sinucleína hace que se una consigo misma y forme depósitos llamados cuerpos de Lewy, que se observan en el cerebro de pacientes de Párkinson y con algunos tipos de demencia.
Las ideas sobre la mesa
En este punto tuvo lugar la conversación de cafetería entre el grupo de Albert y Aurora Scrivo, que estudiaba Párkinson. En el grupo donde se encontraba, liderado por Antonella Consiglio, llevaban tiempo desarrollando y probando un modelo celular de esta enfermedad.
Simplificando el proceso, en su laboratorio tenían cultivos de células que muestran características similares a las de una persona con Párkinson. Estas células crean depósitos de α-sinucleína, por lo que la idea era probar distintos tipos de medicamentos para ver cómo eliminarlos. Es decir, se había creado el cóctel perfecto, un grupo de investigación tenía un metabolito con mucho potencial, el otro, unas células donde probarlo.
Tras unos meses de pruebas llegaron los resultados. M324 podía eliminar los depósitos de α-sinucleína de las células en cultivo. Además, los investigadores se sorprendieron por la poca toxicidad del metabolito, que no parece tener efectos adversos en las células sanas. Según nos comenta Albert en una entrevista: “Cuando lo probaron, la verdad, no esperaba que funcionara, y mucho menos a la primera, pero funcionó así que por eso el highlight del paper”.
Los pies en tierra
Los resultados son muy prometedores y abren la puerta a nuevos tratamientos contra el Párkinson. Sin embargo, se trata de las primeras pruebas, y todavía queda mucho camino por delante. Según nos cuenta Albert, M324 es una molécula muy polar e incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica, un mecanismo que tiene el cerebro para evitar que lleguen compuestos tóxicos a sus tejidos, por lo que puede ser complejo convertirlo en una futura terapia.
Además, según especulan, este metabolito podría tener otros efectos desconocidos que se les puedan haber pasado por alto. Por tanto, es necesario realizar análisis exhaustivos con modelos animales antes de plantearse cualquier ensayo clínico.
Pero sin duda, el estudio de metabolitos de medicamentos es una línea de investigación fascinante. De este modo, empleando medicamentos conocidos, podrían encontrarse nuevas moléculas con las que aumentar el repertorio farmacológico. En este estudio, la unión de dos grupos muy distintos ha permitido que, de una forma inesperada, se una un medicamento anticancerígeno con el Párkinson. Dos enfermedades que, aparentemente, no tienen mecanismos en común.